全国人大代表丁列明：资本对创新药的过度追捧或导致泡沫现象

每年全国两会上，医药是代表委员热议的话题。尤其是2015年中国开启药审系列改革后，中国创新药的研发和竞争力问题更是引发代表委员们的关注。

作为新药研发的实践者，国家高层次人才计划专家、国家“重大新药创制”专项总体组专家的丁列明，在2003年创建贝达药业，研发出中国首个拥有完全自主知识产权的小分子靶向抗癌药――盐酸埃克替尼，构建了国内领先的肿瘤分子靶向药研发和产业化平台，他主持或参与国家“重大新药创制”科技重大专项等课题。

当下，中国创新药竞争力如何？如何实现创新药由跟踪创新向源头创新的转型？政府和市场如何支持创新药的发展？为此中新经纬专访了全国人大代表、中国药促会副会长、贝达药业董事长兼首席执行官丁列明。

中国创新药“卡脖子”技术瓶颈待突破

中新经纬：从全球来看，目前中国创新药处于什么位置？

丁列明：近年来中国医药市场规模增长迅速，目前已成为仅次于美国的全球第二大医药市场。与此同时，中国创新药研发的能力和规模也逐渐提升和扩大，新药上市的速度越来越快，品种也越来越多，创新药行业也得到大力发展。

2019年的麦肯锡报告显示，中国的医药创新水平已从国际第三梯队(以印度，巴西等国为代表)上升到第二梯队(以日本和欧洲国家为代表)。

总体来说，中国创新药的研发已经有了明显的提升和发展，已经进入“百家争鸣，百花齐放”的好时期，接下来需要进一步提升自主创新的水平，向first-in-class(同类第一)转变，需要完善对药物创新的定位和布局，加强上游和基础研究、加强交叉学科的拓展、加强多方合作和资源共享。相信未来5-10年，中国将会研制出多个重磅新药，造福于全世界的患者。

中新经纬：如果从产业角度看，该如何评价中国创新药的发展水平？

丁列明：从产业角度来看，目前中国创新药研发模式大致可以分为三大方阵：第一大方阵是较早成立的，先前以做仿制药为主的大型医药公司，但现阶段已经开始积极转型做创新药；第二大方阵是由海归科研人士回国创办的研发型医药公司；第三大方阵是国内的科研院所和高校，积极探索“产学研”与“转化医学”为国内医药研发提供大力支持与拓展方向。

目前，中国不断涌现出大量新兴的创新药公司，并有着丰富的产品管线布局，中国的创新药研发已经出现了“你追我赶”的积极上进状态。但要注意的是，由于中国创新药起步较晚，起点也不够高，国内医药研发水平要想赶超西方发达国家的创新药行业还需时日，还有很多环节需要进一步完善，以及一些“卡脖子”的技术瓶颈有待突破。

中新经纬：从国际比较来看，衡量创新药的核心指标有哪些？

丁列明：创新药的核心首先是药，然后是创新。创新是工具、是途径，药是目的、是终点。

从核心“药”这个角度出发，创新药的首要指标应该包括：(1)是否能解决目前重要的未满足的临床需求，解决一些领域，比如一些肿瘤疾病和罕见疾病，无药可医的境地；(2)在出现地区甚至全球公共卫生危机时，比如当下形势急迫的新冠疫情，能否快速找出应对策略和研发出有效药物；(3)所研发的药物能否克服其他未满足的临床需求，如提高有效性，降低安全性，提高患者依从性，提高药物可及性及价格的可负担性。

从创新的角度出发，创新的途径和角度是多样的。关于“创新”不能狭隘地理解为完全创新的生物作用机制和完全创新的生物或化学分子实体。为达到上述以“药”为核心的终点目标，所采用的任何途径都可以称之为创新。比如创新的结构优化、创新的给药方式、创新的适应症、创新的临床试验方案、创新的注册申报方案、创新的商业运作模式等等。一个即使是大家眼中所谓的结构或功效类似的me-too或me-better，如果能解决上述领域内的任何问题，也是一种很有价值的创新。

当然，创新也没有一个明确的界限值，创新的程度是多层次的，创新也是一个逐渐累积和深入的过程。以2011年中国首个创新药“埃克替尼”批准上市为起点，经过十多年的发展至今天，中国已有几十个创新药产品上市，有了相当多积淀，创新的认知和创新的程度也有了很大的提升。正在从“微小”的创新走向更“重大”的创新，实现更为深层次的创新。

推动原始创新药发展，药企不能过于急功近利

中新经纬：在你看来，目前以临床价值为导向的中国原始创新药进展如何？

丁列明：所谓原始创新药，即针对全新靶标或全新发病机制研发的新型药物，是治疗某种疾病开发第一种药物或者是比现有药物有更显著的治疗效果的药物。

值得骄傲的是中国新药研发已经从“跟踪仿制”和“模仿式创新”阶段，迈入原始创新的新阶段。

特别是2008年国家“重大新药创制”科技重大专项实施以来，经过中国药企十几年的努力，创制水平不断提高，取得了前所未有的成就：2011年中国第一个小分子靶向抗癌药――盐酸埃克替尼获批上市，打破进口药的垄断，填补了国内空白，被誉为民生领域的“两弹一星”，为中国创新药研发起到了示范引领作用，有越来越多的企业投身到创新药研发中去，获批上市的创新药数量快速增加，原来一年或者几年获批1个新药，2018年中国获批上市的自主创新药数量首次突破10个，2019年增加到11个，2020年更是达到了15个，获批上市创新药的数量逐渐与美国接近，不少创新药已经接近或达到了国际先进水平。

根据麦肯锡的研究，中国对全球新药研发贡献率上升至全球第二名。自主创新药的上市造福了中国百姓，切实降低了患者的用药负担，增强了中国医疗卫生的战略安全，而且还走出了国门，实现了中国原研新药出海“零的突破”。由贝达药业与控股子公司美国Xcovery共同开发的新一代ALK抑制剂――盐酸恩沙替尼，即将在美国、欧洲申请上市，将成为首个由中国企业主导在全球上市的肺癌靶向创新药，并凭借其优异的疗效和安全性，有望成为全球肺癌ALK靶向治疗领域的best-in-class(同类最优)。

此外，跨国药企也越来越认可中国自主研发的创新药，更愿意与中国企业开展合作，不少创新药实现了海外权益的转让，由原来单纯的License-in(许可引进)逐渐转变为License-in与License-out(对外授权)并举的态势，去年由天境生物开发的CD47单抗以总价值30亿美元与艾伯维达成战略合作，创造了中国创新药License-out新纪录。

综上，中国的医药研发结构正在发生变化，国内仿制药将逐渐被压缩，原始创新药将不断扩大逐步成为市场主体。

中新经纬：目前以原始创新为特点新药研发最大的难点在哪里？

丁列明：原始创新的医药研发方面主要难点在于药物研究的上游，即发现新靶点、新机制，开发新方法、新思路。所以，原始创新药研发必须时刻关注生命科学和生物技术前沿进展和新突破，密切关注基础研究的新趋势和新成就，从而抢占原始创新药研发的先机。

中新经纬：从全球来看，中国进行原始创新药主要短板在哪里？

丁列明：近几十年来，中国的新药研发能力已经取得了长足进步，目前国内已经有不少企业具备较强的模仿创新能力，能够快速跟踪国外已成药的新靶点，进行me-too、me-better药物的开发。这也造成了企业为了追求短平快的产出，扎堆追逐热点，同质化竞争严重，导致大量的资源浪费，不利于医药行业的长期发展。

放眼全球，高校和科研机构是新靶点发现的主力军，而这一过程需要长时间大量资源的投入，我们的基础研究还比较薄弱，国家还需要加大相应的投入，完善学术评价机制，促使学者能够静下心做研究。药企也需加强与科研单位的合作，更多地把重心放到原始创新上来。

对于已知但尚未成药的靶点，国内企业做高通量筛选方面条件不足，比如化合物库的质量和数量有限，因此有全新母核结构的分子很少，hit-to-lead也需要大量投入。此外，经过临床前验证的靶点并不一定能够适用于人体，未能在临床试验中得到概念性验证(POC)而折戟的原始创新药不在少数，这也使得许多药企缺乏研究原始创新药的意愿。因此，推动原始创新药发展，药企不能过于急功近利，药物筛选评价体系不能停留于对国外现有模型的跟踪模仿，需要更多探索性研究，也需要得到资本的扶持。

从医院角度而言，考虑到庞大的人口基数和患者数量，中国的医疗资源相对不足，使得绝大多数医院以看病为主，高质量的研究型医院稀少，许多创新药的临床研究需求无法被满足。

总体来说，国内药企向原始创新药的转变不是一蹴而就的过程，需要基础研究、临床研究和上游研究等多方面的努力。

数字化给创新药的研发提供崭新的契机

中新经纬：在基础研究、技术和工艺方面，中国创新药需要怎样的提升？

丁列明：可以说，基础研究是中国从仿制药走上创新药、从me-too，me-better走向first-in-class的基础。(1)是目前国内企业存在对基础研究投入有限、产学研结合较弱的现状，今后国家和企业应该加大在基础研究方面的投入、发现新的靶点并进行临床前验证，同时加大企业与高校、研究机构的合作，更好地推动转化研究。(2)是国内化合物库的数量和质量有限、各企业之间的信息沟通少，高通量筛选存在较大壁垒，可在国家的支持下，效仿国外药企的资源共享的方式共享高通量筛选库的方式来扩大库容，提高母核的发现概率，减少hit-to-lead的投入，加快先导化合物发现的进程。(3)是新药的发现是多学科共同努力的结果，同时新药研发可将计算机辅助药物设计或结构生物学提供的信息作为指导，但目前不同学科的沟通交流不过，药化学家和结构生物学家的合作比较少，加强多学科的交流合作是中国创新药提升的一个方向。

创新药物的发展离不开技术的发展，目前AI技术在药物设计领域暂露头角，中国创新药企业可以国外大型药企的方式，与AI制药企业加强合作从而提高新药研发的成功率，那么提升国内AI技术的发展将是其中重要的一环。仪器设备是促进药物发展的一大关键因素，目前国内大多数药物分析检测仪器、检测试剂依赖于国外进口，今后需在国产分析检测设备、检测试剂的研发方面进一步加强。

药学工艺问题贯穿新药研发的整个过程，但是多年来国内的研发以仿制药为主，对创新药的研发规律和认识方面比较有限，普遍存在的问题是未在研发的相应阶段开展相应的研究，例如在早期研发阶段没有进行很多必要的、过多过细的研究，导致批间差异较大；或是忽视研究过程中的关键信息积累，没有关注影响体内行为的关键质量特性的跟踪研究等。明确各研究阶段药学研究评价的重点与核心，在工艺方面进行提升与发展，全面控制药品的质量，构建完整的质量控制体系。

中新经纬：在数字化的大背景下，创新药的投入多、周期长、风险大的问题是否可以解决？

丁列明：数字化大背景确实给创新药的研发提供了崭新的契机，我们往常熟知的“需要花费5-10亿美金，10到15年时间，才能成功研发一款新药”的说法在数字化的大背景下有望被打破。

大数据的整合分析以及依赖于大数据的人工智能(AI)可以在多个层面助力创新药的研发，比如：(1)理解治病机制，寻找靶点。以慢性粒白血病为例，从观察细胞、发现染色体变异，到理解致病机理、找到药物靶点，前前后后花费了近30年。AI可以将研究论文、实验数据、医疗专利以及临床病例统一建库，并进行深度学习。根据一定的标准进行筛选评估，从而大大缩短发现新靶点的时间周期；(2)帮助设计实验路线以及直接执行自动化合成或生物实验任务，最新的AI机器人甚至可以自主发现高活性的催化剂；(3)虚拟试验，节省临床前的现实试验时间。比如一些预测药物反应的AI工具可以通过学习数百万个实验数据和数千个蛋白质结构信息，构建深度卷积神经网络，能够预测小分子和靶点蛋白之间的结合反应和最终效果，或者预测药物在体内的药动学过程；(4)优化临床试验设计。临床试验的高失败率是药物开发周期漫长和效率低下的一个主要原因。

资本的过度追捧可能会出现泡沫现象

中新经纬：从资本市场看，近两年资本市场对创新药的高度关注。在你看来是否存在泡沫现象？

丁列明：资本市场的支持对中国创新药研发企业特别是初创企业而言，犹如雪中送炭，不仅解决了他们的后顾之忧，更是助力他们快速成长发展，也意味着更多的创新机会和突破可能，可以让生物医药公司内在价值产生指数级的提升。贝达于2016年登陆资本市场，在深交所创业板成功上市。上市以来，组建了国内领先的新药研发体系，布局了丰富的新药研发管线，公司新药研发进入快车道。研发投入及其占营业收入的比例不断提升。

但是，资本的过度追捧可能会出现泡沫现象，新药研发本身具有周期长、不可预测因素多、风险高等特点，对未盈利公司的估值，主要基于在研产品线的潜力以及对未来的预期，一旦在研项目遇到困难或者失败，往往会引起股价的大幅波动，给投资者带来负面影响。

相信随着对创新药估值机制的完善等，未来对创新药的投资必然会回归到创新的本质价值，更加趋于理性和科学。

中新经纬：从政府角度看，在金融面应该有哪些进一步支持？

丁列明：与十年前相比，中国医药资本市场有了非常大的变革，为创新药的发展提供了有力支持。但值得注意的是，目前国内新药研发项目针对的靶点比较集中，聚焦于热门靶点，同质化竞争比较严重，对于新靶点新机制研发项目和早期研发项目的资金支持力度还不够，建议国家在金融机制方面加强引导，鼓励和支持企业从事新靶点药物开发，从me-too、me-better向first-in-class、best-in-class药物研发的转变，以及加强对早期研发项目的资金支持。